Ultrageluid verhelpt pijn botmetastasen

Nieuwe behandeling in UMC Utrecht

Botmetastasen zijn een belangrijke oorzaak van pijn bij kanker en niet alle patiënten reageren op conventionele radiotherapie. Behandeling met ultrageluid in een MRI-scanner biedt nieuwe mogelijkheden.

Botmetastasen zijn de meest voorkomende oorzaak van pijn bij kanker. Er wordt geschat dat twee derde van alle terminale kankerpatiënten botmetastasen heeft.¹ De prevalentie van pijnlijke botmetastasen is het afgelopen decennium gestegen door de steeds effectievere behandeling van primaire tumoren.^{2 3} Botmetastasen komen het meest voor bij prostaat-, borst- of longkanker, maar in principe kan elke primaire tumor naar het skelet metastaseren. Naast pijn kunnen pathologische fracturen, hypercalciëmie en myelumcompressie als gevolg van tumorgroei in de wervelkolom het beloop compliceren.¹ De impact op de kwaliteit van leven is aanzienlijk. Goede behandeling van de pijn is dus zeer belangrijk.⁴

Naast pijnmedicatie is conventionele externe radiotherapie in een 1x8 Gy-schema momenteel de standaardbehandeling bij lokale pijnklachten als gevolg van botmetastasen.^5-7 De overall response rate na deze radiotherapie is 60 tot 70 procent, een complete respons (pijnscore van 0 bij stabiele of minder pijnmedicatie) treedt op bij ongeveer 30 procent van de patiënten.⁵ Het effect van de radiotherapie treedt op na ongeveer drie weken en houdt tot twintig weken aan.⁶

Hoewel een groot deel van de patiënten baat heeft bij bestraling, is er ook een substantiële groep waarvoor dit geen (permanente) oplossing biedt; zij reageren er niet of onvoldoende op, of de pijn komt na enige tijd weer terug. Radiotherapie kan in een dergelijk geval herhaald worden.

Ultrasound

Magnetic resonance-guided high intensity focused ultrasound (MR-HIFU) biedt mogelijk een alternatief. De behandeling vindt plaats in een MRI-scanner met een geïntegreerde therapeutische transducer waar ultrageluid uit komt. Tijdens behandeling genereert de transducer een convergente bundel ultrageluid, waarbij in het brandpunt de akoestische energie wordt omgezet in warmte. Het weefsel wordt verhit tot boven de 55 °C, waardoor er binnen enkele seconden eiwitdenaturatie en coagulatienecrose optreedt. Doordat de focus met grote nauwkeurigheid te sturen is, kan thermische schade zeer gericht geïnduceerd worden, zonder daarbij gezond omliggend weefsel te beschadigen.⁸

MRI heeft als eigenschap dat een hoge anatomische resolutie wordt verkregen zonder stralenbelasting. Daarbij maken geavanceerde MR-thermometrietechnieken het mogelijk de geïnduceerde temperatuursverandering real-time in beeld te brengen. De radioloog heeft hierdoor directe controle over de locatie en intensiteit van verhitting.⁹

Met de zogenaamde volumetrische ablatiemethode kunnen behandelcellen met oplopende diameters van 4, 8, 12 of 16 mm gekozen worden (met corresponderende volumes van 0,1; 0,6; 2,3 en 5,4 ml).^9-11 MR-HIFU is een veelbelovende techniek met zeer uiteenlopende toepassingen, waaronder het behandelen van pijnlijke botmetastasen.^{10 12-16} Bot absorbeert veel beter ultrageluid dan weke delen, waardoor de cortex bij MR-HIFU-ablatie relatief gemakkelijk opwarmt.^{17 18} Door verhitting van de cortex ter plaatste van de botmetastase wordt indirect het periost geableerd. Het veronderstelde werkingsmechanisme voor pijnbestrijding met MR-HIFU-ablatie is het thermisch ableren van de zenuwvezels van het periost.¹³

Goede resultaten

Universitair Medisch Centrum Utrecht is in Nederland het eerste ziekenhuis dat met MR-HIFU voor behandeling van pijnlijke botmetastasen begint. Internationaal zijn er drie observationele studies gedaan naar de veiligheid en effectiviteit van de behandeling (zie tabel).^14-16 In 2007 werden de eerste dertien patiënten behandeld met MR-HIFU voor pijnlijke botmetastasen.¹⁹ In deze uitvoerbaarheidstudie werden geen complicaties gevonden en werd een afname van pijnscore en pijnmedicatie gezien bij alle tien patiënten die beschikbaar waren voor follow-up. Gianfelice e.a. publiceerden in 2008 een serie van elf patiënten behandeld met MR-HIFU voor pijnlijke botmetastasen.²⁰ Alle elf respondeerden, en 45 procent toonde complete respons na drie maanden.

De meest uitgebreide studie tot nu toe, gepubliceerd in 2008 door Liberman e.a., omvatte behandeling van 31 patiënten.²¹ Na drie maanden werd er een overall response gezien van 72 procent en een complete respons van 36 procent, met een follow-up van 81 procent van de patiënten. Opvallend was dat 50 procent van de patiënten drie dagen na behandeling al duidelijke verbetering bemerkte.

Aan de hand van deze studies lijkt er bij de meeste patiënten direct na behandeling een respons op te treden, die tenminste drie maanden aanhoudt. Bij een deel van de patiënten verdwijnt de pijn zelfs volledig na behandeling met MR-HIFU. Bij geen van de studies werd een serieuze complicatie gevonden, hoewel ernstige pijn tijdens de behandeling in enkele gevallen optrad. Andere potentiële complicaties zijn lokale verbranding van de huid en zenuwschade.

Inclusiecriteria

Het UMC Utrecht beschikt sinds enige tijd over het Philips Sonalleve MR-HIFU-systeem. Recentelijk heeft dit systeem CE-markering voor palliatieve behandeling van pijnlijke botmetastasen ontvangen. Patiënten met pijnlijke botmetastasen van, in principe, elke soort primaire tumor komen in aanmerking voor behandeling met MR-HIFU.

De volgende inclusiecriteria worden hierbij gehanteerd:

1. Er moet sprake zijn van een dominante pijnlijke botmetastase, omdat bij diffuse pijnklachten redelijkerwijs onvoldoende resultaat kan worden behaald met behandeling van één enkele locatie.

2. De patiënt heeft matige tot ernstige botpijn (Numeric Rating Scale ≥ 4) ondanks pijnmedicatie.

3. De pijn reageert niet of onvoldoende op radiotherapie. Ook patiënten die radiotherapie weigeren of pijnmedicatie niet verdragen zouden in aanmerking kunnen komen.

4. Vooralsnog kunnen alleen patiënten behandeld worden met metastasen gelokaliseerd in het bekken of de lange pijpbeenderen. De veiligheid van behandeling van metastasen op andere locaties, in het bijzonder in de wervelkolom, moet nog worden onderzocht. Omdat met MR-HIFU de zenuwen rondom het periost worden weggebrand, is het tevens belangrijk dat met een conventionele röntgenfoto bewezen wordt dat er nog voldoende cortex aanwezig is.

Als een patiënt op grond van deze criteria geschikt is, worden er MRI-scans gemaakt van de regio waarin de metastase zich bevindt.

Nieuwe pijler

Voor MR-HIFU-behandeling van pijnlijke botmetastasen is tijdens de procedure optimale pijncontrole noodzakelijk. Voor behandeling krijgen patiënten 10 mg dexamethason intraveneus toegediend. De behandeling duurt ongeveer een uur en wordt uitgevoerd onder zogenaamd conscious sedation, aangepast op de individuele patiënt (anxiolyse middels dormicum 2,5 mg intraveneus en analgesie middels diclofenac 75 mg en fentanyl 100 ug). Patiënten worden continu gemonitord, zowel met vitale parameters (pols, bloeddruk, ademhalingsfrequentie, oxygenatie) als met direct contact via intercom en camera. Treedt er toch plotseling hevige pijn of ander ongemak, dan kan de patiënt de behandeling zelf stoppen door op een knop te drukken. De behandeling vindt plaats in dagopname en wordt uitgevoerd door de interventieradioloog.

In het UMC Utrecht wordt veel belang gehecht aan een multidisciplinaire aanpak, waarbij in een wekelijks overleg de optimale behandeling per individuele patiënt wordt bepaald. Bij dat overleg is zowel een orthopeed als een radiotherapeut aanwezig.

Merel Huisman, arts-onderzoeker, afdeling radiologie, UMC Utrecht

prof. dr. Marco van Vulpen, radiotherapeut-oncoloog, UMC Utrecht

dr. ir. Wilbert Bartels, fysicus, Image Sciences Institute, UMC Utrecht

prof. dr. Maurice van den Bosch, interventieradioloog, UMC Utrecht

Correspondentieadres: m.huisman-7@umcutrecht.nl; c.c.: redactie@medischcontact.nl.

Vorderingen van het onderzoek zijn ook via Twitter te volgen:

Merel Huisman @MerelHuisman

Maurice van den Bosch @DRvandenbosch

Geen belangenverstrengeling gemeld.

Samenvatting

• Pijnlijke botmetastasen zijn invaliderend en veelvoorkomend.
• Radiotherapie is de standaardbehandeling, maar werkt niet bij elke patiënt.
• MR-HIFU is een nieuwe behandelmethode in het UMCU voor patiënten die niet (meer) reageren op standaardbehandelingen.
• In multidisciplinair overleg wordt per patiënt de optimale behandeling bepaald.

Voetnoten

1. Mercadante S. Malignant bone pain: pathophysiology and treatment. Pain 1997; 69(1-2): 1-18.

2. Coleman RE. Metastatic bone disease: clinical features, pathophysiology and treatment strategies. Cancer Treat Rev 2001; 27(3): 165-76.

3. Mundy GR. Metastasis to bone: causes, consequences and therapeutic opportunities. Nat Rev Cancer 2002; 2(8): 584-93.

4. Katagiri H, Takahashi M, Wakai K, Sugiura H, Kataoka T, Nakanishi K. Prognostic factors and a scoring system for patients with skeletal metastasis. J Bone Joint Surg Br 2005; 87(5): 698-703.

5. Chow E, Harris K, Fan G, Tsao M, Sze WM. Palliative radiotherapy trials for bone metastases: a systematic review. J Clin Oncol 2007; 25(11): 1423-36.

6. Steenland E, Leer JW, van HH et al. The effect of a single fraction compared to multiple fractions on painful bone metastases: a global analysis of the Dutch Bone Metastasis Study. Radiother Oncol 1999; 52(2): 101-9.

7. Lutz S, Berk L, Chang E et al. Palliative radiotherapy for bone metastases: an ASTRO evidence-based guideline. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011; 79(4): 965-76.

8. Kohler MO, Mougenot C, Quesson B et al. Volumetric HIFU ablation under 3D guidance of rapid MRI thermometry. Med Phys 2009; 36(8): 3521-35.

9. Voogt MJ, Trillaud H, Kim YS et al. Volumetric feedback ablation of uterine fibroids using magnetic resonance-guided high intensity focused ultrasound therapy. Eur Radiol 2011, September 8.

10. Voogt MJ, van den Bosch MA. MRI-guided ‘high-intensity focused ultrasound’: non-invasive thermoablation of tumours. Ned Tijdschr Geneeskd 2010; 154: A1824.

11. Kim YS, Keserci B, Partanen A et al. Volumetric MR-HIFU ablation of uterine fibroids: Role of treatment cell size in the improvement of energy efficiency. Eur J Radiol 2011, September 27.

12. Schmitz AC, Gianfelice D, Daniel BL, Mali WP, van den Bosch MA. Image-guided focused ultrasound ablation of breast cancer: current status, challenges, and future directions. Eur Radiol 2008; 18(7): 1431-41.

13. Huisman M, van den Bosch MAAJ. MR-guided high-intensity focused ultrasound for noninvasive cancer treatment. Cancer Imaging 2011; 11(A):S161-S166.

14. Catane R, Beck A, Inbar Y et al. MR-guided focused ultrasound surgery (MRgFUS) for the palliation of pain in patients with bone metastases--preliminary clinical experience. Ann Oncol 2007; 18(1): 163-7.

15. Gianfelice D, Gupta C, Kucharczyk W, Bret P, Havill D, Clemons M. Palliative treatment of painful bone metastases with MR imaging--guided focused ultrasound. Radiology 2008; 249(1): 355-63.

16. Liberman B, Gianfelice D, Inbar Y et al. Pain palliation in patients with bone metastases using MR-guided focused ultrasound surgery: a multicenter study. Ann Surg Oncol 2009; 16(1): 140-6.

17. Hynynen K, Darkazanli A, Unger E, Schenck JF. MRI-guided noninvasive ultrasound surgery. Med Phys 1993; 20(1): 107-15.

18. Smith NB, Temkin JM, Shapiro F, Hynynen K. Thermal effects of focused ultrasound energy on bone tissue. Ultrasound Med Biol 2001; 27(10): 1427-33.

19. Catane R, Beck A, Inbar Y et al. MR-guided focused ultrasound surgery (MRgFUS) for the palliation of pain in patients with bone metastases--preliminary clinical experience. Ann Oncol 2007; 18(1): 163-7.

20. Gianfelice D, Gupta C, Kucharczyk W, Bret P, Havill D, Clemons M. Palliative treatment of painful bone metastases with MR imaging--guided focused ultrasound. Radiology 2008; 249(1): 355-63.

21. Liberman B, Gianfelice D, Inbar Y et al. Pain palliation in patients with bone metastases using MR-guided focused ultrasound surgery: a multicenter study. Ann Surg Oncol 2009; 16(1): 140-6.

22. Chow E, Hoskin P, Mitera G et al. Update of the International Consensus on Palliative Radiotherapy Endpoints for Future Clinical Trials in Bone Metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011, April 12.

<!--
Onderzoek naar effectiviteit van MR-HIFU

studie

patiënten

primaire tumor

locatie metastasen

resultaat na 3 dagen

resultaat na 3 maanden

Catane e.a. (2007)

13
(14 metastasen)

mamma (4), prostaat (2), long (1), nier (1), colorectaal (1)

ilium (10), ischium (1), sacrum (1), humerus (1), femur (1)

verbetering bij de meeste patiënten

verbetering van pijnscore en vermindering van pijnmedicatie bij 11 patiënten

Gianfelice e.a. (2008)

11
(12 metastasen)

mamma (5), nier (4), long (1), lever (1)

ilium (7), ischium (1), scapula (2), clavicula (1)

or = 8/11 (73%)
cr = 1/11 (9%)

or = 11/11 (100%)
cr = 5/11 (45%)


Liberman e.a. (2008)

31
(32 metastasen)

mamma (11), nier (6), prostaat (5), colorectaal (2), long (1), overig (6)

ilium (18), ischium (4) ,sacrum (4), femur (1), scapula (2), humerus (1), clavicula (1)

bij 50% van de patiënten duidelijke verbetering

or = 18/25 (72%)
cr = 9/25 (36%)

De reponse rates zijn afgeleid uit de artikelen met behulp van de Update of the International Consensus on Palliative Radiotherapy Endpoints for Future Clinical Trials in Bone Metastases.²² OR (overall response) is gedefinieerd als een pijnscore 0 zonder toename van pijnmedicatie. CR (complete response) is afname in pijn van 2 punten of meer of 25 procent afname in dosering van pijnmedicatie bij gelijk gebleven pijnscore.
-->