Laatste nieuws

Generiek is nagenoeg identiek

Plaats een reactie


Geen reden om de eisen aan geneesmiddelen aan te scherpen

Waarborgen de criteria die worden gehanteerd bij de registratie van generieke producten een therapeutische gelijkwaardigheid met de specialités? Die vraag stond centraal in een literatuuronderzoek naar de biobeschikbaarheid van furosemideproducten. Het antwoord is positief.



Naar aanleiding van een klacht van een huisarts over mogelijke non-equivalentie van furosemidepreparaten en een artikel in Medisch Contact over dit onderwerp,1 heeft de Inspectie voor de Gezondheidszorg het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) gevraagd literatuuronderzoek te verrichten naar de klinische relevantie van mogelijke verschillen in biologische beschikbaarheid van furosemideproducten.


Het probleem is niet nieuw. Al in 1996 beschrijven Smeets c.s. de problemen met betrekking tot in-vitroverschillen in oplossnelheid en uiteenvaltijden van op de markt zijnde furosemidepreparaten.2 Noch in dat artikel, noch in de reacties hierop3 4 wordt echter ingegaan op mogelijke klinische relevantie van waargenomen verschillen in farmaceutische kwaliteit. Vooral aan dit aspect heeft het CBG in zijn literatuuronderzoek aandacht besteed.

Toetsing


De centrale vraag luidt: ‘In hoeverre kunnen verschillen in klinische effecten, waargenomen bij overschakeling van het ene product op het andere, worden toegeschreven aan verschillen in biobeschikbaarheid (op basis van verschillen in farmaceutische kwaliteit) tussen de twee producten?’ Vertaald naar registratie en therapeutisch toepassen van generica kan de vraag ook luiden: ‘Waarborgen de criteria die worden gehanteerd bij de registratie van generieke producten een therapeutische gelijkwaardigheid met de specialités?’


In ‘Generiek is niet identiek’ van Pronk1 wordt deze laatste vraag min of meer negatief beantwoord op basis van enkele geïsoleerde gevallen. Maar casuïstiek is geen overtuigend bewijs. Registratie van generica is gebaseerd op vergelijking van de biobeschikbaarheid (mate en snelheid van absorptie) van het generiek preparaat met het specialité (in dit geval Lasix), waarbij de farmacokinetische parameters die bepalend zijn voor de biobeschikbaarheid: mate van absorptie (AUC) en snelheid van absorptie (Cmax), statistisch worden getoetst. Met deze statistische toetsen (90% betrouwbaarheidsintervallen van de betreffende ratio’s) dient te worden aangetoond dat de farmaceutische kwaliteit van het te registreren product in vivo gelijkwaardig is aan het specialité. Indien dit 90% betrouwbaarheidsinterval van deze toetsen binnen bepaalde grenzen (80 tot 125% van het gemiddelde van het specialité) ligt, wordt aangenomen dat de producten therapeutisch equivalent zijn en dus uitwisselbaar. Deze eisen zijn opgenomen in het Europese richtsnoer ‘Investigations on Bioavailability and Bioequivalence’.


Bij de toetsing is dus een zekere mate van variabiliteit toegestaan. De vraag is nu of de variabiliteit in de biobeschikbaarheid, die normaal gesproken bij toetsing wordt geaccepteerd, voldoende is om in het specifieke geval van furosemideproducten therapeutische equivalentie te garanderen. Om hierop een antwoord te kunnen geven moeten de bronnen van deze variabiliteit nader in beschouwing worden genomen. Aangezien de farmacokinetiek en farmacodynamiek de bepalende factoren hierin zijn, zullen deze processen, en de variabiliteit daarin, apart worden besproken. 

Voedsel kan de absorptiesnelheid en de mate van absorptie van geneesmiddleen beinvloeden, foto: Hans Oostrum

Farmacokinetiek


De absorptie van furosemide is complex. Afgezien van de toedieningsvorm kunnen intrinsieke eigenschappen van furosemide van invloed zijn op de absorptie, zoals slechte oplosbaarheid, plaatsafhankelijke absorptie en presystemische eliminatie. Tevens kan de absorptie worden beïnvloed door ziekte-geïnduceerde veranderingen in de darmmotiliteit, veranderingen in het metabolisme in de maag en darm, en pathofysiologische veranderingen die het gevolg zijn van hartfalen, lever- en nierziekten. Vrhovac c.s. beschrijven onderzoeken met patiënten met oedeem bij wie de snelheid van absorptie (Cmax) van furosemide significant was afgenomen terwijl de mate van absorptie (AUC) was gelijkgebleven.5


Ook voedsel kan zowel de absorptiesnelheid als de mate van absorptie beïnvloeden.6-8 Echter, het effect van voedsel is niet eenduidig. De maag blijkt voor furosemide de meest effectieve plaats van absorptie.9 De aanwezigheid van voedsel vertraagt de maagontlediging waardoor het dus langer op een effectieve plaats verblijft en sneller kan worden geabsorbeerd. Daarentegen buffert voedsel de maag-pH, hetgeen resulteert in een vertraagde absorptie. Zo vonden McCrindle c.s. na het gelijktijdig met voedsel toedienen van een furosemide-oplossing een verlaging van de mate van absorptie van 30 procent, terwijl de maximale concentratie daalde met 70 procent en de tijd tot de maximale


concentratie (tmax) toenam van gemiddeld 40 minuten tot 2 uur.8 Beerman en Midskov vonden vergelijkbare resultaten, echter geen verlenging van de tmax.7


Ogata c.s. vonden grote verschillen in biobeschikbaarheid tussen post- en pre-prandiale toediening van furosemidetabletten.6 Wanneer furosemide werd toegediend na een ontbijt was de absorptiesnelheid significant vertraagd. Ook de hoeveelheid uitgescheiden furosemide was gereduceerd met 20 procent ten opzichte van toediening vóór de maaltijd. Echter, het diuretisch effect, gebaseerd op het urinevolume gedurende 0 tot 6 uur en 0 tot 24 uur na toediening van furosemide was nagenoeg gelijk bij de twee behandelingen.


Het netto-effect van voedsel is dus moeilijk te voorspellen en de voedingstoestand van de maag kan aanleiding zijn tot grote intra- en interindividuele variabiliteit.


Uit een onderzoek van Grahnen c.s. blijkt dat er een grote intra-individuele variatie in de biobeschikbaarheid kan optreden na herhaalde toediening van één en hetzelfde product.10 Zij vergeleken de biobeschikbaarheid van twee verschillende orale furosemideproducten (Lasix en een generiek product) met die na intraveneuze toediening in een crossover


replicate block design. Het bleek dat ondanks de gestandaardiseerde omstandigheden de intra-individuele variabiliteit in de farmacokinetische parameters voor beide orale vormen in dezelfde orde van grootte lag als de inter-individuele variabiliteit (> 30%).

plasmaspiegels


Murray c.s. voerden een soortgelijk onderzoek uit.11 Zij onderzochten vijf producten bij patiënten met hypertensie of congestief hartfalen. De producten werden ook hier toegediend in een crossover replicate design. In plaats van plasmaspiegels werden de furosemideuitscheiding in de urine en de natriumexcretie als maat genomen voor de biobeschikbaarheid. De onderzoekers namen aan dat de absolute biobeschikbaarheid beter kon worden berekend aan de hand van deze twee grootheden, aangezien de hoeveelheid in de urine beter correleert met de gemeten respons omdat de plaats van werking het intra-luminale oppervlak van de nefronen is. Ook zij vonden in alle gemeten farmacokinetische en farmacodynamische grootheden een grote intra-individuele variabiliteit voor alle producten (circa 50%). Een multivariate analyse van hun resultaten toonde aan dat het diuretische effect afhankelijk was van zowel de snelheid van uitscheiding als de hoeveelheid furosemide die het tubulaire lumen bereikte.


Zoals reeds aangegeven kunnen naast intra-individuele verschillen in absorptie ook intra-individuele verschillen in de overige farmacokinetische processen invloed hebben op de klinische effecten. In eerste instantie is daar de intrinsieke intra- en interindividuele variabiliteit van furosemide, veroorzaakt door verschillen in klaring en de entero-hepatische kringloop van de glucuronideconjugaten. Daarnaast kan worden aangenomen dat nierinsufficiëntie een effect heeft op de mate en snelheid van excretie van furosemide. Boles Ponto en Schoenwald concludeerden dat de systemische klaring van furosemide vooral wordt beïnvloed door factoren die de aanvoer naar de nier beïnvloeden en/of de functie van de niertubulus veranderen,9 bijvoorbeeld door co-medicatie als indometacine en probenecid. Brater c.s. vonden een goede correlatie tussen de mate van furosemide-excretie en de renale insufficiëntie bij patiënten met azotemie.12

hydratie


Ook de eiwitbinding, 96 tot 99 procent voor furosemide, en de hydratiegraad kunnen invloed hebben op de kinetiek en dus de klinische effecten van furosemide.13 Sjostrom c.s. onderzochten bij gezonde vrijwilligers de invloed van de hydratiegraad op de snelheid van furosemide-excretie,14 na de vrijwilligers eerst te hebben gedehydreerd. Zij vonden dat rehydratie een toename van meer dan 50 procent teweegbracht in de klaring van furosemide met een gelijktijdige toename van 20 procent van de urinaire furosemide-excretiesnelheid. De auteurs achtten dit fenomeen niet te verklaren door veranderingen in de eiwitbinding. Furosemide werkt op het luminale oppervlak van het stijgende been van de lus van Henle door remming van de actieve re-absorptie van chloride.


Zoals gezegd is het diuretisch effect van furosemide vooral afhankelijk van de snelheid van blootstelling van het lumen van het nefron. Voor een goede beoordeling van een mogelijke invloed van de toedieningsvorm op het klinisch effect is het dan ook van groot belang om, naast de besproken variabiliteit in de blootstelling, rekening te houden met de vrij ingewikkelde dosis/effect-relatie van furosemide en daarin optredende  variabiliteit.


In een door Yagi c.s. beschreven onderzoek werden de biobeschikbaarheid en het diuretisch effect van furosemide na toediening van een normale tablet en een capsule met vertraagde afgifte bepaald.15 Bij vergelijking van de twee toedieningsvormen bleek dat de mate van absorptie van de normale tablet een factor 1,5 hoger was dan die van de capsule. Zoals verwacht werd na inname van de capsule een lagere maximale concentratie en een grotere tmax waargenomen. Dit verschil was eveneens terug te vinden in de maximale diuresesnelheid, zij het niet geheel dosis-


proportioneel. Echter, beide vormen gaven vier uur na toediening, wanneer de absorptie nagenoeg compleet is, eenzelfde excretiesnelheid van furosemide te zien. Ook het diuretisch effect op dat tijdstip en het cumulatieve urinevolume over 24 uur verschilden slechts weinig tussen de twee farmaceutische vormen.


Alvan c.s. beschrijven een soortgelijk onderzoek.16 Zij vergeleken twee controlled release (CR)-tabletten met een normale tablet. Ook zij vonden een factor 1,5 hogere mate van biobeschikbaarheid van furosemide voor de normale tablet. De maximale furosemide-excretiesnelheid was beduidend hoger voor de normale tablet dan voor de CR-tablet, namelijk 140 mg/min tegen 40 mg/min. De variabiliteit in deze parameters was circa 35 procent. Het verschil in diurese was echter beduidend kleiner, zowel gemeten als urinevolume als in natrium- en chloride-uitscheiding, namelijk respectievelijk 19 procent en 28 procent.


Uit deze onderzoeken blijkt dat de mate van biobeschikbaarheid maar een zeer beperkte invloed heeft op het diuretische effect over langere tijd. Echter, grote verschillen in absorptiesnelheid, zoals die vooral tussen normale tabletten en CR-tabletten worden waargenomen, resulteren wel in verschillen in de furosemide-excretiesnelheid, doch in marginale verandering in de diurese zolang het absorptieproces gaande is.

Verschillen


Generieke furosemide-bevattende producten worden geregistreerd indien het 90% betrouwbaarheidsinterval van de in vivo biologische beschikbaarheid binnen bepaalde, algemeen aanvaarde  grenzen (80 tot 125% van het gemiddelde van het referentie/innovatorproduct) ligt. Uit de bestudeerde literatuur blijkt dat mogelijke verschillen in biobeschikbaarheid binnen deze grenzen relatief klein zijn ten opzichte van de overall variabiliteit die optreedt tussen patiënten of bij één patiënt bij verschillende wijzen van inname. Daarmee is ook het mogelijke verschil in respons tussen producten relatief klein ten opzichte van inter- en intra-individuele verschillen en zal een mogelijk verschil in respons slechts beperkte klinische relevantie hebben.


Eventueel waargenomen verschillen in respons bij overschakeling zijn veel-eer te wijten aan de intra-individuele variatie in de farmacokinetische en farmacodynamische processen - die tezamen bepalend zijn voor de werking van het product - dan aan verschillen in farmaceutische kwaliteit. Er is dan ook geen reden de eisen voor bio-equivalentie zoals omschreven in het richtsnoer voor furosemideproducten, aan te scherpen.

drs. M. Olling,


senior klinisch beoordelaar, Agentschap College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG)


dr. J.F.F. Lekkerkerker,


voorzitter CBG


prof. dr. P.A. de Graeff,


senior klinisch beoordelaar, Agentschap CBG

 Correspondentieadres: ci.v.remmen@cbg-meb.nl

SAMENVATTING


l Uit een literatuurstudie naar de mogelijke oorzaken van therapeutisch falen bij het overschakelen van het ene furosemideproduct op het andere blijkt dat furosemide een grote inter- en intra-individuele variabiliteit in de farmacokinetische en farmacodynamische processen vertoont.


l De mogelijk waargenomen verschillen in respons tussen twee


producten wordt relatief klein geacht ten opzichte van de inter- en intra-individuele verschillen en zullen slechts een beperkte klinische relevantie hebben.

Literatuur


1. Pronk E. Generiek is niet identiek. Medisch Contact 2001; 56: 1228-30.  2. Smeets OSNM, Berkel-Geldof OM van, Duijn JW van. Farmaceutische kwaliteit van furosemidebevattende tabletten. Pharm Weekbl 1996; 17: 488-91.  3. Bult A. Farmaceutische kwaliteit furosemidebevattende tabletten (II). Pharm Weekbl 1996: 50: 1475.  4 . Smeets OSNM, Berkel-Geldof OM van, Duijn JW van. Farmaceutische kwaliteit van furosemidebevattende tabletten (III). Pharm Weekbl 1996; 50: 1476.  5. Vrhovac B, Sarapa N, Bakran I, Huic M, Macolic-Sarinic V, Francetic I, Wolf-Coporda A, Plavsic F. Pharmacokinetic changes in patients with oedema. Clin Pharmacokin 1995; 28: 405-18.  6. Ogata H, Kawatsu Y, Maruyama Y, Machida K, Haga T. Bioavailability and diuretic effect of furosemide during long-term treatment of chronic respiratory failure.  7. Beermann B, Midskov C. Reduced bioavailability and effect of furosemide given with food. Eur J Clin Pharmacol 1986; 29: 725-7.  8. McCrindle JL, Li Kwan Wa TC, Barron W, Prescott LF. Effect of food on the absorption of furosemide and bumetanide in man. Br J Clin Pharmacol 1996; 42: 743-6.  9. Boles Ponto LL, Schoenwald RD. Furosemide (Frusemide). A pharmacokinetic/pharmacodynamic Review (Part I). Clin Pharmacokin 1990; 18: 381-408.  10. Grahnen A, Hammarlund M, Lundquist T. Implications if intraindividual variability in bioavailability studies of furosemide. Eur J Clin Pharamcol 1984: 27: 595-602. 


11. Murray MD, Haag KM, Black PK, Hall SD, Brater DC. Variable furosemide absorption and poor predictability of response in elderly patients. Pharmacotherapy 1997; 17: 98-106.


12. Brater DC, Seiwell R, Anderson S, Burdette A, Dehmer GJ, Chennavasin P. Absorption and disposition of furosemide in congestive heart failure. Kidney International 1982; 22: 171-6.


13. Keller K. Saturable first-pass kinetics, plasma protein binding, and the furosemide intricacies. Clin Nephrology 1995; 43: S24-S26.  14. Sjostrom PA, Kron BG, Odlind BG. Determination of furosemide delivery to its side of action. Clin Nephrology 1995; 43: S38-S41.  15. Yagi N, Kiuchi T, Satoh H, Terashima Y, Kenmotsu H, Sekikawa H, Takada M. Bioavailability and diuretic effect of furosemide following administration of tablets and retard capsules to human subjects. Biol Pharm Bull 1996; 19: 616-22.  16. Alvan G, Paintaud G, Eckernas S-A, Grahnen A. Discrepancy between bioavailability as estimated from urinary recovery of frusemide and total diuretic effect. Br J clin Pharmac 1992; 34: 47-52.

Op dit artikel reageren inloggen
Reacties
  • Er zijn nog geen reacties
 

Cookies op Medisch Contact

Medisch Contact vraagt u om cookies te accepteren voor optimale werking van de site, kwaliteitsverbetering door geanonimiseerde analyse van het gebruik van de site en het tonen van relevante advertenties, video’s en andere multimediale inhoud. Meer informatie vindt u in onze privacy- en cookieverklaring.