De biologische klok

Over de invloed van een veronachtzaamd mechanisme

Het functioneren van de biologische klok is nauwelijks terug te vinden in de diagnostiek en de behandeling van patiënten. Deels komt dat door een tekort aan kennis. Maar ook verschil van mening en praktische bezwaren spelen een rol.

De praktijk draait de hele dag door. Bloeddruk, bijvoorbeeld, wordt niet op specifieke tijden gemeten. Daar lijkt ook weinig op tegen te zijn. Weliswaar is de bloeddruk ‘s ochtends om 10 uur het hoogst, maar met de biologische klok van de patiënt heeft dat weinig te maken: factoren als stress hebben meer invloed dan het endogene ritme. Althans, zo lijkt het. Chronobiologen zijn een andere mening toegedaan. Zij zeggen dat het endogene ritme van ongeveer 24 uur (circadiaan), alleen maar wordt gemaskeerd door de activiteit.

Parkinson

De biologische klok kan ziekten sterk beïnvloeden.

Hersen- en hartinfarcten treden vooral vroeg in de ochtend op. De tremoren van Parkinsonpatiënten beginnen ‘s ochtends om zeven uur, ‘s middags nemen ze af, ‘s nachts zijn er geen tremoren. Clusterhoofdpijn is klokgestuurd, de pijn begint ‘s nachts en de cortisolproductie is dan verhoogd, de afgifte van melatonine is verstoord en net als bij menstruele migraine verminderd.1

Circadiane ritmen kunnen de diagnose van aandoeningen als allergie, COPD en glaucoom beïnvloeden.2 Als met deze ritmen al rekening wordt gehouden, is het de vraag of dat bewust gebeurt. De bloedsuikerspiegel wordt bij verdenking op diabetes mellitus bijvoorbeeld altijd om negen uur ‘s ochtends gemeten, maar de redenen hiervoor: standaardisatie en nuchterheid van de patiënt, hebben weinig met de biologische klok te maken.

Op het diurnale patroon in de afgifte van hormonen wordt soms wel gelet. Bij de ziekte van Cushing maakt de bijnier door een tumor te veel cortisol aan. De hoeveelheid cortisol in het bloed is ‘s ochtends hoger dan ‘s avonds. ‘Daarom wordt de speekseltest voor Cushing juist om elf uur ‘s avonds afgenomen,’ zegt internist J. Romijn van het LUMC. Ook het meten van ACTH-waarden voor het vaststellen van de bijnierfunctie gebeurt op een vast tijdstip.

Aanpassing

Het begrip ‘homeostase’, dat impliceert dat het interne milieu constant is, wordt in de geneeskunde alom gehanteerd. Dit idee, in de 19e eeuw voorgesteld door de Fransman C. Bernard, is afgeleid van voornamelijk overdag uitgevoerd onderzoek.2 Het gaat echter voorbij aan de circadiane ritmiek in het lichaam, die een belangrijke rol speelt bij aanpassing aan de omgeving. Informatie over licht en donker komt via de oogzenuw binnen in de suprachiasmatische kern (SCN) in de hypothalamus. Ook komt vanuit verschillende organen nerveuse en hormonale feedback-informatie aan in de SCN,3 bijvoorbeeld door leptine uit vetweefsel.4

De ‘meesterklok’ regelt de coördinatie van alle dag-nachtritmes in elke cel van ons lichaam. Hoewel voedselopname de lever sterk synchroniseert, is de SCN de hoofdverantwoordelijke voor het diurnale ritme van glucose en insuline, waarvoor ook de gevoeligheid gedurende de dag varieert. ‘s Ochtends stimuleert deze kern de afgifte van glucose, maar tegelijkertijd de opname ervan door de spieren.5

Verstoring van de klok is op alle punten mogelijk. Prof. Swaab van het Nederlands Instituut voor Hersenonderzoek (NIH) somt oorzaken op: verdrukking van de klok door een tumor of door druk in het ventrikelsysteem bij hydrocephalus, een degeneratief proces als bij Alzheimer of een ontwikkelingsstoornis waarbij kinderen in hun bed plassen. Genetische afwijkingen kunnen een rol spelen: bij advanced of delayed sleep disorder (zie ook MC 25/2002: 965) zijn zo’n tachtig genen betrokken. Nierziekten kunnen de klok beïnvloeden: nerveus of endocrien en door de afvalstoffen, die ook hersenprocessen verstoren. Bij borst-, eierstok- en colorectale kanker is het circadiane ritme van concentraties bloedcellen, cortisol, leverenzymen en creatinine afwijkend.6

Belang

Ook bij obesitas, hypertensie en diabetes is de biologische ritmiek verstoord. ‘Deze ziekten zijn aan elkaar gecorreleerd’, zegt R. Buijs, in het NIH hoofdonderzoeker integratiemechanismen van de hypothalamus. ‘Ze illustreren het belang van de SCN bij de voorbereiding op de volgende dag. Zo kan een veranderd glucoseritme leiden tot een hypo ‘s ochtends voor het ontwaken. Aanwijzingen voor stoornissen van de klok bij diabetici kwamen naar voren in onderzoek naar het verband tussen hypertensie en de klok: sommige mensen met hypertensie hebben ook diabetes, oftewel ‘syndroom X’. Met steun van het Diabetesfonds wordt het (afwijkende) glucoseritme verder bestudeerd.

Bij verschillende aandoeningen gaat een afwijking van de klok samen met verstoring van de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA)-as (zie ook kader,  blz. 1142). Bij depressieve patiënten is de biologische klok minder actief. Oorzaak: verhoogde afgifte van cortisol en verhoogde productie van CRH (corticotrophin releasing hormone) in de paraventriculaire kern, die direct wordt aangestuurd door de SCN. Stimulatie van de klok door licht stimuleert de remming op de CRH-neuronen. ‘Antidepressiva verminderen ook de productie van CRH,’ legt Swaab uit. ‘Licht is net zo effectief. De stemming verbetert door hetzelfde mechanisme.’

Boulimia

Lichttherapie bij winterdepressie (zie ook MC 41/2001: 1501) wordt veel te weinig toegepast, aldus Swaab. ‘Bij boulimia wordt lichttherapie zelfs helemaal niet toegepast in Nederland. Boulimia gaat gepaard met stemmingsstoornissen en heeft ook een duidelijk seizoensbeloop. Het gaat goed in de zomermaanden, in de herfst begint het weer. Het interessante is dat toediening van meer licht niet alleen de stemming verbetert, maar ook de eetstoornis.’

Ook bij cardiovasculaire doodsoorzaken ligt de piek in de wintermaanden. Dit komt niet door de kou, maar door het donker, verklaart Buijs. Plaatsen waar de winters mild zijn, vertonen namelijk dezelfde piek.7 Verandering van de daglengte beïnvloedt de circadiane ritmiek. Zo is de melatonineproductie in de pijnappelklier alleen in het voorjaar en de zomer ‘s nachts viermaal hoger dan overdag.

SCN = suprachiasmatische nucleus
PVN = paraventriculaire nucleus
SCG = bovenste cervicale ganglion

Neurale route van informatie over de afwisseling van licht en donker vanaf het oog naar de pijnappelklier.

Vasopressine (VP) speelt in de SCN als peptide een sleutelrol. Overdag is het aantal VP-neuronen in de kern op het optisch chiasma groter dan ‘s nachts. Maar in de herfst is het aantal VP-neuronen tot driemaal hoger dan in de zomer. Door veroudering verandert dit patroon.1

‘Seizoensritmes zijn voor de mens veel belangrijker dan we ooit hebben gedacht,’ vervolgt Swaab. ‘Ik denk dat nogal wat wisselende resultaten in experimenten zijn te wijten aan seizoensfluctuaties, in de patiënt of in de proefdieren. Je leest nooit in welk seizoen experimenten zijn gedaan, terwijl dat heel belangrijke informatie kan zijn.’

Bij te vroeg geboren baby’s kan de hoeveelheid licht in de omgeving invloed hebben op de klok, die zich in de eerste drie maanden ontwikkelt. Afwisseling van dag en nacht, licht en donker, is belangrijk voor de rijping van het brein. De couveuseafdeling is echter continu verlicht. Swaab: ‘Introduceer je daar een duidelijk diurnaal ritme door het licht ‘s nachts te dempen, dan blijkt dat couveusebaby’s minder zuurstof nodig hebben, zich beter ontwikkelen en vroeger naar huis kunnen.’

Gezellig

In een verpleeghuis is het licht juist te veel gedempt, vervolgt Swaab. ‘Voor de “gezelligheid”. Maar je hebt licht nodig als je ouder wordt, zeker bij dementie. Het effectiefst is om mensen een paar uur mee naar buiten te nemen. Maar Nederland permitteert zich dat niet. In China zit naast ieder bed een familielid of een fabrieksarbeider, die met de patiënt gaat wandelen. In Basel heeft hoogleraar Anna Wirz-Justice in de kliniek voor Alzheimerpatiënten een lichtkoepel gerealiseerd, die de rondlopende patiënten spontaan opzoeken. In Japan spreekt een verpleegster een groepje Alzheimerpatiënten rustig toe om voor de lichtbron te gaan zitten. Nou, daar moet je in Amsterdam eens mee aankomen.’ Nachtelijke onrust is veelal de reden voor opname van Alzheimerpatiënten. Meer licht in de leefruimte kan het ritme van deze patiënten herstellen: de pieken van activiteit om twee uur ‘s nachts verdwijnen.6

Niet alleen ouderen hebben baat bij voldoende licht. Medewerkers van een ‘inpandige’ polikliniek middenin het UMC Utrecht werkten tot voor kort in een vrij donkere omgeving. Door speciale lichtbronnen, gekoppeld aan een kleurenprocessor wordt nu de zonlichtcyclus nagebootst en kunnen zelfs de seizoenen worden gesimuleerd. Gevolg: een betere concentratie, alertheid en stemming.

Ploegendienst

Licht is niet de enige externe factor die het functioneren van de klok beïnvloedt. ‘Bij iedere klinisch onbegrepen ziekte worden patiënten behandeld met corticosteroïden. Net als cortisol remmen deze de klokactiviteit, zoals blijkt uit post-mortemmateriaal van de Hersenbank,’ vertelt Swaab. Een infuus met corticosteroïden bij dreigende vroeggeboorte verstoort het ritme van moeder en foetus.

Wisselende diensten verstoren de biologische klok. Het normale minimum van de lichaamstemperatuur ligt tussen vier en zes uur ‘s nachts. Kort hierna gaat presteren het slechtst: daling van de lichaamstemperatuur en stijging van het melatonineniveau induceren slaap.8 Ploegendienst - in feite een chronische jetlag - kan het temperatuursminimum sterk doen verschuiven. Voor vliegtuigpersoneel is het passeren van tijdzones nog een extra probleem; een hoog percentage van de vrouwen heeft menstruatieproblemen.

Behalve (chronische) slaapproblemen komen maag-darmstoornissen en hart- en vaatziekten vaak voor bij ploegwerkers. Nachtelijke maaltijden leiden tot lipide-intolerantie door hogere concentraties triacylglycerol, een onafhankelijke risicofactor voor hartziekte. De effecten van ploegendienst op de ritmiek van het immuunsysteem en de voortplanting zijn relatief weinig onderzocht.8

Chronotherapie

Niet alleen voor de diagnose, ook voor het tijdstip van medicatietoediening kan de biologische klok veel betekenen. Zo is de gevoeligheid van een kankercel voor chemotherapie met cytotoxische middelen het grootst op het tijdstip van maximale proliferatie. De bijwerkingen gelden vooral voor de snel delende cellen van slijmvliezen, beenmerg, huid en bloed. Het aantal delende cellen in deze weefsels is tussen middernacht en vier uur tot de helft kleiner dan overdag. Een tumor verliest in vergevorderde stadia zijn circadiane organisatie van proliferatie.

Niettemin geeft het toedienen van chemotherapie als de tolerantie het grootst is vaak de beste antitumoractiviteit. Dit gebeurt bij ‘chronotherapie’.6 De Fransman F. Lévi doet al ruim twintig jaar onderzoek naar deze getimede vorm van chemotherapie bij kanker. In een vergelijkende studie naar chronotherapie versus continue infusie bij uitgezaaide colorectale kanker9 bleek chronotherapie minder toxisch te zijn en de tumor sterker te verkleinen. De invloed op overleving was hetzelfde als bij continue (flat-rate) infusie.

Chemotherapie wordt in Nederland niet bewust op bepaalde tijdstippen gegeven, vertelt prof. dr. S. Rodenhuis, medisch oncoloog en klinisch directeur van het Nederlands Kanker Instituut (NKI). ‘Wij baseren ons voor zover we kunnen op evidence-based geneeskunde. De biologische klok geven we eigenlijk nooit prioriteit. In geen van de artikelen en protocollen staan tijdstippen vermeld.’

‘Het probleem van chronotherapie is dat deze logistiek vrij intensief is. Er zijn speciale pompen voor nodig die op de specifieke tijden automatisch een injectie geven,’ zegt prof. dr. K. Punt, medisch oncoloog in het UMC St. Radboud te Nijmegen. ‘Jaren geleden hebben we hier wel een studie mee gedaan, maar deze pompjes zijn ontzettend duur. Bovendien moet er bij de patiënten een centraal veneuze katheter worden ingebracht. Buiten Frankrijk is het enthousiasme voor chronotherapie weggeëbt, vooral omdat na de vergelijkende studie van Levi bleek dat er eigenlijk geen echte winst is.’

Van andere groepen chemotherapeutica - hormonen, immunomodulerende middelen - is niet echt een effect op de biologische klok bekend. Interferon, waarvan de relevante anti-kankeractiviteit niet bekend is, wordt wel specifiek ‘s avonds gegeven. ‘Maar dat is om de griepachtige bijwerkingen’, legt Punt uit. ‘Patiënten hebben daar minder last van als ze slapen.’ Ook het toedienen van de alfa1-blokker doxasozine moet volgens internist G. van Montfrans (AMC) ‘s avonds plaatsvinden om de bijwerkingen te beperken. Maar ook dat ‘heeft meer te maken met het feit dat mensen dan slapen, dan met de biologische klok’. De reden om cholesterolremmers ‘s avonds te geven is wel gerelateerd aan de klok: ‘s nachts is het cholesterolgehalte het hoogst.

Trial and error

Echte kennis over hoe de biologische klok functies aanstuurt, ontbreekt in de klinische praktijk. De weinige toepassingen van biologische ritmiek komen eigenlijk neer op trial-and-errorwijsheid, denkt Buijs. ‘Gelukkig zijn er genoeg klinici die er grote belangstelling voor hebben.’ Om onderzoek naar de rol van de klok bij obesitas te kunnen stimuleren heeft Buijs met een aantal van hen, onder wie Van Montfrans en Romijn, meer geld uit het ‘hobbykastje’ bij elkaar gelegd.

De vraag is hoeveel impact het klinisch toepasbare onderzoek heeft. Buijs: ‘Aan de biologische klok wordt ontzettend veel onderzoek gedaan. Maar dat is vrijwel allemaal moleculair-biologisch onderzoek waarmee je hoog scoort omdat het ogenschijnlijk het werkingsmechanisme van de klok ontrafelt. Slechts enkele onderzoeksgroepen doen fysiologisch onderzoek op dit gebied. Mensen zijn er sceptisch over, terwijl onze studies fundamenteel bijdragen aan het inzicht in hoe de klok zijn signaal overdraagt aan de periferie.’ Waarom het fysiologische onderzoek minder status heeft, weet Buijs niet. Wellicht probeert de medische wetenschap nog te veel het lichaam te begrijpen door naar de verschillende onderdelen op zich te kijken.

Hypertensie en de klok: de kip of het ei?

Essentiële hypertensie kan ontstaan doordat de biologische klok minder goed werkt, waardoor deze patiënten elke dag minder goed voorbereid moeten beginnen aan de nieuwe dag. Dit concludeert de onderzoeksgroep van bioloog R. Buijs (NIH). Een sterke aanwijzing was dat mensen met een genetische aanleg maar nog geen ontwikkelde hypertensie toch al een verhoogde HPA-as hebben. Bij gezonde mensen wordt de afgifte van cortisol ‘s nachts geremd; uit onderzoek bij ratten bleek al dat de biologische klok de ACTH-afgifte remt. Bij (aanleg voor) hypertensie is de afgifte van ACTH en cortisol juist gestimuleerd. Het onderzoek naar de rol van de klok hierin laat ‘ernstig mooie’ resultaten zien.

Verschillende neuronen in de hypothalamus werden aangekleurd. Het aantal vasopressineneuronen in de SCN bij hypertensieven bleek sterk verlaagd. Vasopressine kan de CRH-neuronen in de paraventriculaire nucleus stimuleren of remmen. De CRH-neuronen van de hypertensieve patiënten werden juist veel sterker aangekleurd dan die van controlepatiënten.4 Dit hormoon stimuleert de ACTH-afgifte in de hypofyse, en dus de cortisolafgifte in de bijnier. Te weinig vasopressine, te veel CRH: toch is de vraag naar oorzaak of gevolg van hypertensie hiermee nog niet beantwoord. Daarom wordt nu onderzocht of hypertensief gemaakte ratten een verandering in hun biologische klok laten zien.

Referenties

1. Swaab D. Biological rhythms in health and disease: the suprachiasmatic nucleus and the autonomic nervous system. In: Handbook of clinical neurology 1999; 30: 467-521.  2. Smolensky M. Circadian rhythms in medicine. In: CNS Spectrums 2001; 6: 467-82.  3. Buijs R, Kalsbeek A. Hypothalamic integration of peripheral clocks. Nature Neuroscience Reviews 2001; (2): 521-6  4. Buijs R et al.

www.nih.nl

; Scientific reports 2000; 28-36.  5. La Fleur S. The suprachiasmatic nucleus generated rhythm in blood glucose. Proefschrift 2001  6. Lévi F. Cancer chronotherapy. Journal of Pharmacy and Pharmacology 1999; 8: 891-8.  7. Kloone R, Poole W, Perritt R.  When throughout the year is coronary death most likely to occur? A 12-year population-based analysis of more than 220.000 cases. Circulation 1999; 15: 1630-4. 8.  Rajaratnam S, Arendt J. Healt in a 24-h society. The Lancet 2001; 235: 999-1005. 9. Lévi F, Zidani R, Misset J et al. Randomised multicentre trial of chronotherapy with oxaliplatin, fluorouracil, and folinic acid in metastatic colorectal cancer. The Lancet 1997; 350: 681-6.