Genetica en geestesziekte

Zoeken naar de individuele psychiatrische behandeling

De psychiatrie is op zoek naar fysiologische, psychologische en biochemische maten om ziektebeelden beter te typeren. De genetica schiet te hulp bij het bepalen van een adequate behandeling. ‘Naar analogie van de oncoloog die eerste een beenmergpunctie doet en op basis daarvan de cytostatica kiest.’

De zoektocht naar genen die betrokken zijn bij psychiatrische ziekten, voltrekt zich met vallen en opstaan. Veel van de zelfs in de meest gerenommeerde tijdschriften gemelde vondsten konden de laatste jaren niet worden gerepliceerd. Twee Amerikaanse psychiaters die de stand van zaken deze maand kritisch onder de loep nemen, zeggen dan ook dat gezonde scepsis zeker op zijn plaats is, maar dat cynisme overdreven is.1 Want dat ziekten als schizofrenie, autisme, bipolaire stoornis, paniekstoornis en ADHD erfelijke componenten kennen, staat volgens hen zo vast als een huis.

Jan Buitelaar, hoogleraar psychiatrie aan de Katholieke Universiteit van Nijmegen, is het daarmee eens. ‘De mate van erfelijkheid is weliswaar afhankelijk van het ziektebeeld, maar van al deze aandoeningen lopen de erfelijkheidsschattingen hoog op’, zegt hij. ‘Tot in de orde van 70, 80 procent. Maar er zijn andere ziektebeelden, zoals unipolaire depressie en boulimie, die veel minder uitgesproken erfelijk zijn.’

Dat schizofrenie of bipolaire stoornissen een forse erfelijke component kennen, is op de keper beschouwd geen nieuws; al ten tijde van Watson en Cricks baanbrekende DNA-publicatie verschenen er studies die daarop wezen.2 Maar vanaf de jaren tachtig heeft het onderzoek daarnaar een hoge vlucht genomen. Het is gesystematiseerd en methodologisch verfijnd. Ook de technologische vooruitgang is niet gering geweest. Het heeft er al met al toe geleid dat de omvang van het familie-, tweeling- en adoptieonderzoek naar de belangrijkste psychiatrische ziekten inmiddels de grootte van hetzelfde type onderzoek naar andere chronische ziekten verre overtreft.

Denkstoornis

Over de betekenis van de genetica voor de psychiatrie is veel discussie. In zijn inaugurele rede als hoogleraar psychiatrische epidemiologie aan de Universiteit Maastricht staat Jim van Os3 daar aan de hand van een mooi voorbeeld uitvoerig bij stil. De inhoud van het merkwaardige taalbouwsel Finnegans Wake van James Joyce - volgens velen een meesterwerk van onnavolgbare, associatieve gedachten - lijkt het product van wat in de psychiatrie een formele denkstoornis wordt genoemd: één van de belangrijkste kenmerken van schizofrenie. Nu wil het geval dat de dochter van de beroemde Ierse auteur, Lucia, aan schizofrenie leed. Van Os: ‘Als we ervan uitgaan dat de overdracht van vader naar dochter in ieder geval gedeeltelijk genetisch is, dan hebben we een hypothese die mede het zonderlinge falen van de moderne moleculaire genetica van wat schizofrenie wordt genoemd, kan verklaren.’ Dat klinkt wat cryptisch, maar Van Os bedoelt dat de genetica van psychiatrische ziektebeelden is gebaseerd op een te simpele redenering: het verschil tussen mensen met een ziekte en zonder een ziekte is uitsluitend genetisch en ‘niet het resultaat van gen-omgevingsinteracties’. Met andere woorden, de genetica zou blind zijn voor de situatie waarin familieleden dezelfde genen hebben maar verschillend zijn geworden door de omgeving.

Van Os: ‘De moleculaire genetica kan niets met één en hetzelfde genotype dat zich bij de één uit als een creatieve expressie, en bij de ander in een psychiatrisch ziektebeeld.’ Precies dat is de reden waarom veel uitkomsten van genetisch onderzoek zo slecht repliceerbaar zijn: wetenschappers gaan steeds op zoek naar genetische verschillen die niet bestaan, ze leveren in elke studie een ander resultaat, dat in een volgend onderzoek weer wordt ontkracht.

Volgens Van Os zou daarom van de hoge erfelijkheidsschatting voor schizofrenie (soms wel becijferd op 90 procent) misschien maar 10 procent op het conto komen van een directe genetische invloed. 80 procent ervan zou bestaan uit indirecte genetische invloeden, die alleen tot gelding komen in wisselwerking met bepaalde omgevingsfactoren.

Hij gaat zelfs nog een stap verder. Misschien, zo speculeert hij, beschikt iedereen wel over genetische varianten die van invloed zijn op de kwetsbaarheid voor schizofrenie, omdat die varianten bijdragen aan gezonde menselijke variatie, bijvoorbeeld in de mate waarin we betekenis kunnen geven aan zintuiglijke ervaringen. Dat maakt de uitgangspunten en de resultaten van de moleculaire genetica voor de psychiatrie, volgens Van Os, nog twijfelachtiger.

Fenotypen

‘Een van de grootste problemen in de psychiatrische genetica is dat we inderdaad niet goed weten wat het fenotype, het gezamenlijke product van genotype en omgevingsinvloeden, is’, beaamt Buitelaar. ‘Definities van bijvoorbeeld schizofrenie of ADHD zijn geworteld in de traditionele psychiatrische ziekteleer, de nosologie - zonder besef van genetica. Anders gezegd, DSM-IV is niet ontworpen om genetisch onderzoek te doen.’

Tegenwoordig hanteren veel onderzoekers, zegt Buitelaar, een dimensioneel ziektebegrip. ‘Neem een aandoening als ADHD. De kenmerken daarvan - hyperactiviteit, concentratieproblemen en impulsiviteit -  kun je beschouwen als een multivariaat construct dat volgens een normaalverdeling in de populatie aanwezig is. Het ziektebeeld dat we ADHD noemen, moet dan dáár gelokaliseerd zijn waar die drie kenmerken extreme waarden aannemen. De vraag is natuurlijk: waar precies? Kinderen met ADHD moeten hoog zitten. Maar hoe hoog? Bij de laatste 5 procent van de curve? Of de laatste 2 procent? Een andere vraag is of de mate van erfelijkheid hetzelfde blijft over de hele range van die kenmerken of dat de mate van erfelijkheid juist groter is in het extreme gebied. Het zou immers best kunnen dat gemiddeld druk-zijn minder erfelijk is dan extreem druk-zijn. Overigens blijkt dat niet het geval. We weten inmiddels dat ook bij diverse andere ziektebeelden de erfelijke lading betrekking kan hebben op veel mildere vormen van de ziekte. Daarom is het verstandig onderscheid te maken tussen het broad phenotype en het narrow phenotype.’

Buitelaar geeft nog twee voorbeelden: autisme en schizofrenie. ‘Kijk je naar de verwanten van autistische patiënten, dan zie je vaak familieleden die niet het volledig ziektebeeld vertonen, maar toch als ‘een beetje vreemd’ te boek staan. Ze gaan liever niet naar een verjaardag waarin social talk van ze wordt verwacht en ze hebben soms taal-, leer- en/of leesproblemen. Bij schizofrenie vinden we hetzelfde: er bestaan mensen die af en toe stemmen horen maar voorts niet in de war zijn, mensen die zo nu en dan paranoïde, waanachtige verschijnselen hebben, of er een chaotische vorm van denken op na houden, mensen die alles letterlijk nemen en van wie sommigen zullen zeggen: ‘Leuke man, of leuke vrouw, heeft nogal een artistieke inslag.’ Als je denkt in termen van een broad phenotype dan zou je James Joyce als zo iemand kunnen zien.’

Volgens Buitelaar - ‘maar dit is geen originele opmerking, hoor’ - is er sprake van een paradox: het vinden van genen leidt tot verbetering van het onderzoek naar relevante omgevingsinvloeden. Want als de genetische gevoeligheid nauwkeurig bekend is, kan veel beter worden gedemonstreerd welke omgevingsfactoren van invloed zijn op ziekten als schizofrenie en autisme.

Endofenotype
Met dit onderscheid tussen twee soorten van fenotypen zijn we er niet. Er is nog een derde en die is sterk in opkomst in het psychiatrisch onderzoek: het endofenotype. Volgens de Amerikaanse psychiaters Irving Gottesman en Todd Gould4 gaat het daarbij om meetbare neurofysiologische, biochemische, endocrinologische, neuroanatomische, cognitieve of neuropsychologische variabelen van ‘neuropsychiatrische ziekten’ die zich ergens bevinden op een niveau tussen de ziekte zoals die zich aan ons voordoet (het fenotype) en het genotype.

risicofactor

Buitelaar legt uit: ‘We zoeken dus naar variabelen die psychologische of fysiologische functies weerspiegelen, die op zichzelf een risicofactor zijn voor het ziektebeeld en die ook een deel van de genetica met het ziektebeeld delen. In ons ADHD-onderzoek hebben we die benadering toegepast. We hebben bij een grote groep broertjes en zusjes van ADHD-patiënten psychologische tests afgenomen. We vonden dat de broertjes of zusjes die geen ADHD-gedragskenmerken vertoonden, op een aantal psychologische aspecten zoals impulscontrole en motorische regulatie toch dezelfde uitval hadden als hun broertje of zusje met ADHD. Eerder al hadden we gekeken naar de volumina van bepaalde hersengebieden: bij de niet aangedane broertjes en zusje bleken die bijna evenveel verkleind als bij de ADHD-kinderen en duidelijke verschillend van de controlegroep.’

Het zoeken naar endofenotypen brengt de psychiatrie vooruit, aldus Buitelaar. ‘We krijgen zicht op de verhouding tussen hersenafwijkingen, psychologische en cognitieve afwijkingen die op dat tussenniveau liggen en het waarneembare gedrag. Een genetische dissectie van die verschillende componenten kan helpen om inzicht te krijgen in de wijze waarop psychiatrische ziekten in elkaar zitten.’

Zo is het mogelijk de mate van erfelijkheid van bepaalde onderliggende persoonlijkheidskenmerken en persoonlijkheidseigenschappen, zoals neuroticisme, novelty-seeking en angstdisposities te bepalen. Die kennen vaak erfelijkheidsschattingen van ruim 50 procent. Naarmate zo’n schatting hoger uitvalt, loont het meer om naar genen van die ziektebeelden of persoonlijkheidskenmerken op zoek te gaan.

Vanuit genetisch perspectief is het bovendien mogelijk om aan te tonen dat er connecties bestaan tussen ziektebeelden. Buitelaar: ‘In de praktijk komen we wel eens kinderen tegen van wie we niet precies weten hoe we ze moeten diagnosticeren: hebben ze ADHD en zijn ze ook een tikje contactarm of zijn ze autistisch en daarbij nogal druk? Wij hebben daar onlangs onderzoek naar gedaan en vonden geen sterke samenhang tussen ADHD en autistisch gedrag.5 Maar een Amerikaanse groep heeft bij ADHD-patiënten een genoomscan uitgevoerd en een gebied gevonden dat door andere onderzoekers is aangemerkt als betrokken bij autisme. Dus wellicht zijn er genetische gebieden die soms betrokken zijn bij autisme, soms bij ADHD. In ons onderzoek hebben we een gebied gevonden dat door anderen wordt gezien als betrokken bij dyslexie.’

Scepsis

In haar editorial6 in de aprileditie van The American Journal of Psychiatry (net uit en vrijwel helemaal gewijd aan psychiatrie en genetica) schrijft hoofdredacteur Nancy Andreasen: ‘Sommigen van u zullen hun hoofd schudden en zich afvragen of al deze technical stuff ook maar iets van doen heeft met psychiatrie en of het uw dagelijkse praktijk zal veranderen. Geloof me, dat gaat gebeuren. De vraag is niet ‘of’ maar ‘wanneer’.’

Toch is de scepsis wel voorstelbaar. Op dit moment bijvoorbeeld is er voor geen enkele psychiatrische stoornis een test: geen psychologische, geen biologische, geen genetische. Buitelaar daarover: ‘Er zullen geen determinerende genen worden gevonden voor psychiatrische ziekten, maar uitsluitend probalistische genen, die kleine risicofactoren betekenen. Een genetische test zal er daarom ook nooit komen: de signaalwaarde daarvan is te gering. Maar het is niet ondenkbaar dat we over enige tijd tests zullen hebben die de behandelplanning kunnen ondersteunen. Welk medicijn slaat het beste aan? Leidt het bij deze patiënt met dit genetische profiel tot gewichtstoename?

En het is ook zeker niet uitgesloten dat we op termijn hersenfuncties zullen doormeten met scans, waarvan de resultaten ons kunnen helpen een ziektebeeld nader te typeren. Ook dat zal het behandeladvies beïnvloeden, naar analogie van de oncoloog die eerst een beenmergpunctie doet en op basis van de analyse daarvan tot een keuze voor cytostatica komt. En nu al hebben we zo veel kennis over erfelijkheid dat we bij de intake rekening moeten houden met de familiesituatie. Ik denk dat die bij aandoeningen als autisme of ADHD vaak onvoldoende wordt uitgevraagd. Gebeurt dat wel, dan kan dat leiden tot betere diagnostiek van familieleden die nog niet zijn aangemeld, en soms tot een meer gerichte behandelplanning en vroegtijdig ingrijpen.’

Onderzoekstechnisch is genetica een van de krachtigste strategieën om te achterhalen wat de pathofysiologie is van een ziekte. Maar of dat ook betekent dat het een krachtige methode is om een bepaalde therapie te ontwerpen, is nog de vraag. ‘Dat is wel de belofte’, zegt Buitelaar. ‘Theoretisch is het ook goed denkbaar dat het ontrafelen van de genetica en de daaraan gekoppelde stofwisselingsprocessen nieuwe aanknopingspunten bieden voor behandeling. Ik denk niet alleen aan nieuwe farmaca, maar ook aan andere vormen van neurorevalidatie als hersenstimulatie en training.’

Referenties

1. Insel T, Collins F. Psychiatry in the Genomics Era, Am J Psychiatry 2003 (160) 4: 616-20.  2. Merikangas K, Risch N. Will the Genomics Revolution Revolutionize Psychiatry? Am J Psychiatry 2003 (160); 4: 625- 34.  3. J. van Os, Een omgeving voor psychiatrische genetica, oratie, december 2002 (zie:

http://www.unimaas.nl/

, doorklikken op oraties).  4. Gottesman I, Gould T. The Endophenotype Concept in Psychiatry: Etymology and Strategic Intentions?,  Am J Psychiatry 2003 (160): 4: 636- 45.  5. SC Bakker c.s. A whole-genome scan in 164 Dutch sib pairs with attention-deficit/hyperactivity disorder: suggestive evidence for linkage on chromosomes 7p en 15q, Am J Hum Genet, 2003 (72); 5: 1251-60.  6. Andreasen N. From Molecule tot Mind: Genetics, Genomics and Psychiatry, Am J Psychiatry 2003 (160); 4: 613. Zie ook: Andreasen N. Schitterend Nieuw Brein. Psychiatrie in het tijdperk van het genoom, Amsterdam: Nieuwezijds, 2002.