Een levensgevaarlijke race

Wedstrijd tussen antibiotica en multiresistente bacteriën

Pneumokokken zijn beruchte bacteriën. Zij kunnen zeer ernstige, soms levensbedreigende infecties veroorzaken, zoals longontsteking, hersenvliesontsteking en middenoorontsteking. In landen met een gebrekkige medische zorg overlijden jaarlijks miljoenen mensen aan longontsteking. Zelfs in Nederland sterven jaarlijks nog ongeveer honderd mensen aan deze ziekte. Dit, ondanks het feit dat het bestrijden van de pneumokok één van de succesverhalen is in de medische geschiedenis.

Mutatie

Sir Alexander Fleming ontdekte in 1929 penicilline. Toen tien jaar later penicilline gezuiverd en in kleine hoeveelheden bij patiënten kon worden gebruikt, bleek het een wondermiddel te zijn. Nu konden mensen met longontsteking en hersenvliesontsteking worden behandeld.

Na de Tweede Wereldoorlog werd het intensieve wetenschappelijke speurwerk naar een vaccin tegen de pneumokok stopgezet: er was immers een probaat geneesmiddel! Wetenschappers sloegen in de jaren zeventig weinig acht op berichten uit Zuid-Afrika en Papoea Nieuw-Guinea. Daar kwamen onder de inheemse bevolking patiënten voor die leden aan pneumokokkenpneumonie die niet adequaat met penicilline konden worden behandeld, omdat de pneumokok resistent was geworden tegen penicilline. De pneumokok had zich aan de penicilline aangepast. Door een mutatie in het penicillinebindende eiwit van de pneumokok, bindt penicilline niet meer aan de bacterie en ontsnapt de bacterie aan de dodende werking van het antibioticum.

Tot eind jaren zeventig beperkten deze problemen zich tot de Papoea's en de Zuid-Afrikaanse mijnwerkers. De laatste vijftien jaar rukt de penicillineresistente pneumokok echter op. Steeds meer mensen vragen zich af of penicilline nog wel is te gebruiken. Enkele jaren geleden stond op de cover van Time magazine en Newsweek: 'End of miracle drug?'

Nederland is nog goeddeels gespaard gebleven voor de penicillineresistente pneumokok. Longontsteking en hersenvliesontsteking door pneumokokken zijn hier nog goed met penicilline te behandelen. Maar in Spanje, Oost-Europa en in sommige delen van de Verenigde Staten is meer dan de helft van de pneumokokken resistent of minder gevoelig geworden.

Ongemerkt komen resistente bacteriën ons land binnen. Bij voorbaat kan dus niet worden gezegd dat patiënten uit het buitenland met penicilline kunnen worden behandeld. Eerst moet het laboratorium nagaan of de pneumokok penicillinegevoelig is. Tot de laboratoriumuitslagen bekend zijn, kan men patiënten uit het buitenland beter met een breedspectrumantibioticum  behandelen. Deze middelen zijn echter veel duurder en veroorzaken soms ongewenste bijwerkingen.

Resistente pneumokokken bereikten Spanje in de jaren tachtig. In Barcelona zijn de meeste pneumokokken penicillineresistent. In 1990 doken de bacteriën plotseling op in IJsland. IJsland stond bekend als een eiland waar resistente bacteriën nauwelijks voorkwamen. IJslandse toeristen hebben de resistente bacteriën tijdens hun vakantie in Spanje opgelopen en ze mee naar huis genomen.

De laatste twintig jaar is gebleken dat het verhaal van de pneumokok niet op zich staat. Veel verwekkers van infecties zijn resistent geworden.

Wondinfecties

De stafylokok is de oorzaak van wondinfecties en steenpuisten, soms van bloedvergiftiging en longontsteking, et cetera. In ziekenhuizen kan de stafylokok bij verzwakte patiënten een levensgevaarlijke infectie veroorzaken. Ook de stafylokok was ten tijde van Sir Alexander Fleming bij uitstek gevoelig voor penicilline. Helaas isoleerde men reeds vijf à tien jaar later stafylokokken die ongevoelig waren voor penicilline. Zij produceerden een enzym, b-lactamase, dat in staat was voordat de bacterie werd gedood het penicillinemolecuul af te breken tot een onwerkzame stof. Deze b-lactamase-producerende bacteriën hebben zich in de jaren vijftig snel in ziekenhuizen verspreid. Dit kwam omdat hoestende patiënten stafylokokken via de lucht verspreidden of het ziekenhuispersoneel zijn handen vergat te wassen. Ook reizigers brachten de bacterie mee. Begin jaren zestig waren bijna alle stafylokokken over de gehele wereld dan ook penicillineresistent.

Inmiddels hadden de wetenschappers niet stil gezeten. Zij hadden penicilline gezuiverd en veranderingen aangebracht in de moleculaire structuur. Afhankelijk van de vindingrijkheid van de scheikundige werden verschillende chemische groepen toegevoegd aan de kernstructuur van het penicillinemolecuul. Op deze manier kon een groot aantal nieuwe middelen, semi-synthetische penicillines genoemd, worden bereid. Een van deze middelen was meticilline, een semi-synthetisch penicillinederivaat waarop het door stafylokokken geproduceerde b-lactamase geen vat had.

Vliegtuigongeluk

Een ongeluk met een Nederlands vliegtuig in Portugal, net voor Kerstmis 1992, heeft ons geleerd hoe gemakkelijk bacteriën worden geëxporteerd en geïmporteerd. Talrijke gewonden van het vliegtuigongeluk werden in Portugese ziekenhuizen behandeld. Zodra het kon, werden zij naar Nederland overgevlogen en voor verdere behandeling opgenomen in het Calamiteiten Hospitaal van het UMC Utrecht en het Centraal Militair Ziekenhuis te Utrecht. Daar bleken veel slachtoffers besmet te zijn met meticillineresistente Stafylococcus aureus-bacteriën (MRSA).

Meticillineresistente stafylokokken komen in Nederland nog zelden voor. In Zuid-Europa, Azië en de Verenigde Staten is vaak meer dan de helft van alle stafylokokkensoorten ongevoelig voor penicilline en meticilline. Voor patiënten met een stafylokokkeninfectie is nog maar één middel beschikbaar: vancomycine (glycopeptide). Dit middel heeft veel meer bijwerkingen dan penicilline of meticilline en is duurder.

Terwijl b-lactamase-resistente penicilline ook oraal kan worden toegediend, kan vancomycine alleen parenteraal worden gebruikt.

In landen waar meticillineresistente stafylokokken frequent voorkomen, kunnen huisartsen patiënten met stafylokokkeninfectie niet meer thuis behandelen, omdat daar vaak geen mogelijkheid bestaat om infusen te gebruiken.

Er is ons alles aan gelegen om te voorkomen dat de meticillineresistente stafylokok zich ook in Nederland permanent nestelt. Daarom worden alle patiënten uit buitenlandse ziekenhuizen in het UMC Utrecht in quarantaine gehouden tot bekend is dat zij geen infectie hebben of drager zijn van meticillineresistente stafylokokken.

Net als de pneumokok kan de stafylokok zich via de lucht of direct contact verspreiden. De patiënten liggen in kamers apart. De kamers hebben een sluis, zodat de lucht van de kamers, waarin mogelijk bacteriën aanwezig zijn, niet direct de ziekenhuisgang kan bereiken. In Nederland en Scandinavië kennen de ziekenhuizen strikte hygiënische maatregelen om te voorkomen dat de stafylokok zich verspreidt. De verpleging en artsen dragen schorten, maskers en handschoenen. Alles wordt eraan gedaan om te voorkomen dat ziekenhuispersoneel en andere patiënten besmet worden en op hun beurt weer als bron van nieuwe infecties fungeren.

Een andere reden waarom MRSA in ons land nog zelden voorkomt, is dat Nederlandse artsen terughoudend zijn met het voorschrijven van antibiotica. In Nederland is de antibioticaconsumptie het laagst van Europa.

In landen waar veel MRSA voorkomen, wordt veel vancomycine gebruikt. Daar zijn nu de eerste vancomycine-resistente S. aureus-bacteriën (VRSA) gesignaleerd; eerst in Japan, daarna in de Verenigde Staten, maar nu ook in Europa. Bij VRSA is strikte isolatie een vereiste. Als deze bacteriesoort zijn erfelijke massa doorgeeft aan meticillineresistente stafylokokken, is de klok zestig jaar teruggezet. Dan zijn, net als vóór de tijd van Alexander Fleming, stafylokokkeninfecties niet te bestrijden.

Niet alleen MRSA en de penicillineresistente pneumokok vormen problemen voor de gezondheid, ook veel andere verwekkers van infecties (urineweginfecties, darminfecties, tuberculose) worden resistent. Al die resistente bacteriën zijn zo veranderd dat antibiotica geen vat meer op ze hebben. In hun erfelijke massa is een gen aanwezig dat verantwoordelijk is voor de resistentie. Antibioticagebruik selecteert resistente bacteriën uit en stuurt dus de evolutie van de bacterie in een bepaalde richting.

Evolutie

Antibiotica dwingt de bacterie maatregelen te nemen om aan de actie van het middel te ontsnappen. In een infectiehaard kunnen tot 100 miljoen bacteriën aanwezig zijn. Op een dergelijk aantal zijn altijd een paar bacteriën die van nature een erfelijke massa bezitten waardoor ze resistent zijn tegen antibiotica. Tijdens de infectie roeien antibiotica alle bacteriën uit, op die paar van nature resistente bacteriën na. Bijna altijd elimineert de afweer van de patiënt vervolgens die laatste bacteriën. Als de patiënt zeer verzwakt is, kunnen deze bacteriën zich vermenigvuldigen en een infectie veroorzaken en daarmee resistente bacteriën verspreiden.

Het antibioticagebruik dwingt de evolutie van bacteriën in een bepaalde richting. Immers, resistente bacteriën worden uitgeselecteerd en kunnen zich vermenigvuldigen. The survival of the fittest geldt hier wel in de meest letterlijke zin. De veranderingen die optreden in de erfelijke massa van de bacteriën nemen geen honderden miljoenen jaren, maar slechts enkele jaren in beslag. Het bacterierijk toont ons hoe de mens in zekere zin de evolutie stuurt. De evolutie gaat nog sneller, omdat bacteriën in staat zijn genetisch materiaal aan elkaar door te geven.

Wij zagen dat patiënten met infecties door meticillineresistente stafylokokken alleen te behandelen zijn met het antibioticum vancomycine. De gedachte aan vancomycineresistente stafylokokken doet de medische wereld huiveren. Er is in sommige ziekenhuizen al een bacteriesoort gesignaleerd die vancomycineresistent is. Zo zorgen antibiotica ervoor dat in een korte tijdspanne gevoelige bacteriën zich evolueren tot resistente bacteriën. Daarmee heeft het resistentieprobleem wereldwijde proporties aangenomen.

Er is intussen een geweldige antibiotica-race op gang gekomen. Een wedstrijd tussen de productie van nieuwe antibiotica door de farmaceutische industrie en de bacteriën die een manier vinden om aan de giftige effecten van de nieuwe farmaceutische producten te ontkomen. Koortsachtig blijft de farmaceutische industrie zoeken naar nieuwe antibiotica, hetgeen geweldige kosten meebrengt. Veel nieuwe middelen met antibacteriële activiteit worden in snel tempo ontwikkeld, maar veel van die middelen zijn veel duurder en na een paar jaar uitgewerkt.

Maatregelen

Multiresistente bacteriën als Mycobacterium tuberculosis, Gram-negatieve bacteriën: de extended spectrum b-lactamase (ESBL)-producerende Klebsiella, E. coli, de resistente Pseudomonas en Acinetobacter zijn hier buiten beschouwing gelaten. Evenals de verwekkers van luchtweginfecties en darminfecties die in de tropen standaard met het zeer goedkope bactrimel worden behandeld. Bij onderzoek blijkt dat bijna alle bacteriën bactrimelresistent zijn. Ook over de vancomycineresistente enterokokken (VRE) is niet gesproken. Hoe groot het VRE-probleem is, weten we nog niet.

Zijn er maatregelen te nemen om de verspreiding van resistente micro-organismen te voorkomen? Wij zagen dat het Nederlandse succesverhaal over de bestrijding van de MRSA vooral te danken is aan doeltreffende hygiënische maatregelen, het opsporen van dragers, het isoleren van patiënten met MRSA, en het beperkte gebruik van antibiotica. Maar het is onvermijdelijk geworden dat bij het voorschrijven van antibiotica rekening moet worden gehouden met het land waar de patiënt vandaan komt. Wereldwijd moet de verspreiding van resistente bacteriën in de gaten worden gehouden. Er moeten peilstations komen die het vóórkomen van resistente bacteriën registreren, zodat overal maatregelen kunnen worden genomen om verspreiding van deze microben te voorkomen.

Het succes van Nederland leert dat een voorzichtig antibioticabeleid en adequate hygiënische maatregelen het verspreiden van bacteriën tot op zekere hoogte kan voorkomen. Deze maatregelen zijn duur. Voor het UMC Utrecht is berekend dat ongeveer 350.000 Euro op jaarbasis nodig is om het MRSA-beleid uit te voeren.

Het zal uitermate moeilijk zijn import van resistente bacteriën te voorkomen. De ontwikkeling van nieuwe antibiotica dient dan ook hoge prioriteit te krijgen.

Correspondentieadres:

j.verhoef@lab.azu.nl