Ook valproaatgebruik vader mogelijk riskant voor IQ kind

Onderzoek

‘Het is de eerste keer dat een risico op ontwikkelingsstoornissen door blootstelling via de vader is gesuggereerd’, zegt dr. Liana Martirosyan, medewerker van het CBG en Nederlands vertegenwoordiger in het Europese Pharma­covigilance Risk Assessment Committee (PRAC). Grondslag voor de melding is een retrospectief onderzoek, uitgevoerd aan de hand van longitudinale gegevens afkomstig van nationale bevolkingsregisters in Noorwegen, Zweden en Denemarken. Martirosyan: ‘In deze landen is het mogelijk – en dat is uniek voor Europa – de medische dossiers van kinderen te linken met de medische gegevens van hun vader én moeder. Er is in het onderzoek gekeken naar het gebruik van valproaat, lamotrigine of levetiracetam door mannen in de drie maanden voorafgaand aan de conceptie en het verband met NDD’s bij kinderen tot 12 jaar. De groep kinderen waarvan de vaders valproaat als monotherapie ontvingen is vergeleken met een controlegroep, bestaande uit kinderen waarvan de vaders een van beide andere middelen gebruikten als monotherapie. Primair eindpunt: het optreden van NDD’s. Ook is gekeken naar aangeboren afwijkingen. Uitkomst: een statistisch significant risico op NDD’s van 5 procent bij kinderen van vaders die valproaat gebruikten, ten opzichte van een risico van 3 procent bij kinderen van vaders uit de controle­groep.

‘Een NND heeft veel impact, voor het kind uiteraard, maar ook voor het gezin’

Risico

Volgens Martirosyan is ‘een risico van 5 procent niet verwaarloosbaar’. ‘Vooral omdat een NND veel impact heeft, voor het kind uiteraard, maar ook voor het gezin.’ Bedenk wel, nuanceert ze, dat NDD een parapluterm is voor een breed scala van aandoeningen. In verschillende studies wordt steeds een andere selectie van ernstige tot lichte stoornissen onder die categorie geschaard. Daardoor kan de prevalentie in de populatie behoorlijk verschillen: ‘Een recente systematic review laat ziet dat het risico kan variëren tussen de 2,9 en 18,7 procent bij kinderen tussen 2 en 6 jaar oud. Daarom is de aanwezigheid van een interne controlegroep in de Scandinavische studie heel belangrijk. Veel hangt ook af van hoelang je kinderen volgt; hoe langer je dat doet, hoe hoger de prevalentie.’

Onduidelijk

De Scandinavische studie kent nog wel meer twijfels en beperkingen, aldus Martirosyan. ‘Zo waren er per land verschillen in de dataset, bijvoorbeeld veroorzaakt door verschillen in de manier waarop het zorgsysteem is ingericht. Ook kon niet voor alle mogelijke risicofactoren volledig worden gecorrigeerd. Zoals voor het gebruik van zelfzorgmedicijnen of voor de levensstijl: factoren die invloed kunnen hebben op het primaire eindpunt, maar die niet altijd waren vastgelegd in de database.

Hoe valproaat NDD’s kan veroorzaken, is bovendien onduidelijk. Kan het feit dat het risico bij mannen veel lager is dan bij vrouwen daar nog enig licht op werpen? Martirosyan denkt van niet. ‘Blootstelling via vaders en moeders is immers totaal verschillend. Bij moeders wordt de foetus vrijwel continu via de placenta blootgesteld aan het medicijn. Bij blootstelling via vaders is er geen sprake van directe blootstelling aan valproaat en spelen epigenetische veranderingen in de sperma­cellen mogelijk een rol. Dat valproaat zulke veranderingen teweeg kan brengen is in vitro aangetoond. Maar wat we niet weten is of er een link is tussen die veranderingen en ontwikkelingsstoornissen en zo ja, hoe het causale mechanisme verloopt.’

Alternatieve medicatie

Het PRAC heeft nu besloten dat er op basis van de beschikbare evidentie sprake is van ‘een mogelijk risico’ voor het kind. Martirosyan: ‘Artsen wordt daarom geadviseerd mannelijke patiënten daarover te informeren. En om met hen de noodzaak van voor­behoedsmiddelen te bespreken en te overwegen of valproaat wel de meest geschikte behandeling is als er een kinderwens bestaat. Wijs patiënten in dat geval op de mogelijkheid van alternatieve medicatie. Ook adviseren we mannen om tijdens de behandeling met valproaat tot ten minste drie maanden na het staken ervan, geen zaad te doneren.’

Voor meer informatie over geneesmiddelengebruik zie ook: cbg-meb.nl/