Een wedloop tussen succes en catastrofe

Bioloog Martin Raff gematigd optimistisch over stamcelonderzoek Dankzij stamcellen kunnen patiënten met een dwarslaesie straks weer lopen en behoort Parkinson tot het verleden. Er hangt een mist van dit soort euforische claims rond deze nog ongedifferentieerde cellen. Martin Raff, ontwikkelingsbioloog, ziet weliswaar nog obstakels, maar acht stamcellen waarschijnlijk klinisch bruikbaar.

De wetenschappelijke ontwikkelingen op het gebied van stamcellen en de mogelijkheid om deze klinisch in te zetten. Daarover spreekt hoogleraar Celbiologie Martin Raff (64) op de negende ‘Anatomische Les’ die het Academisch Medisch Centrum samen met de Volkskrant organiseert. ‘En dat terwijl ik niet eens echt in het vakgebied werkzaam ben’, zegt deze Canadees in zijn werkkamer op de afdeling Moleculaire celbiologie van het University College London.

‘Toen we in één publicatie het woord ‘stamcel’ hadden laten vallen, brak de hel los. Zoiets heb ik in mijn wetenschappelijke carrière niet eerder meegemaakt. Plotsklaps ben ik tot expert op het gebied gebombardeerd en word ik om de haverklap voor een congres over stamcellen geïnviteerd.’ De ophef als gevolg van één publicatie illustreert volgens Raff de hype in wetenschapsland omtrent het stamcelonderzoek.

Duidelijk is dat het stamcelonderzoek ‘hot’ is. Alleen dit jaar al prijkte de woordencombinatie stem cells om de haverklap op de voorpagina’s van de tijdschriften Nature en Science. Dat Raff vanwege de hype onterecht het predikaat ‘stamcelexpert’ kreeg opgespeld, is echter een verkeerde aanname. Als editor respectievelijk associate editor van twee wetenschappelijke tijdschriften over celbiologie en lid van de editorial board van nog eens negentien vakbladen, kent hij de ontwikkelingen zeer goed. Bovendien is hij in staat er met enige afstand en dus kritisch naar te kijken.

Wervelstorm

De wetenschappelijke wervelstorm begon volgens Raff toen men erin slaagde om stamcellen uit een bij een

in-vitrofertilisatie overbodig gebleken humaan embryo op te kweken. ‘Een kweekbare cel die zich tot een spiercel, hersencel of wat voor gespecialiseerde cel dan ook kan ontwikkelen, kan in principe de sleutel zijn tot de behandeling van vele aandoeningen. Dat was groot nieuws. Maar het kan ook valse hoop geven. Of behandelingen voor Alzheimer, Parkinson, Duchenne, diabetes en al die andere ziektes er daadwerkelijk komen, is immers vooralsnog zeer onzeker.’

Volgens Raff zijn vooral de Verenigde Staten schuldig aan de panaceebelofte die aan het stamcelonderzoek kleeft. ‘Amerikanen zijn naarstig op zoek naar onsterfelijkheid en geloven dat stamcellen daar een belangrijke rol bij kunnen spelen. Stamcellen als bron van nieuw leven moeten de dood verdrijven.’

De ontdekking dat stamcellen niet alleen in embryo’s, maar ook in het volwassen lichaam zijn te vinden, heeft het vakgebied nog verder in een stroomversnelling gebracht. De vondst van deze ‘volwassen stamcellen’ zou de ethische discussie over het gebruik van embryo’s die overblijven na IVF-behandeling voor stamcelonderzoek immers overbodig maken. De tijd van de onbegrensde mogelijkheden leek aangebroken.

In de afgelopen jaren is het wetenschappers gelukt om muizen met behulp van stamcellen te genezen van Parkinson, zijn er structuren gelijkend op de eilandjes van Langerhans uit deze cellen gekweekt, hartspiercellen ontwikkeld en nog allerlei andere hoopgevende experimenten gedaan. Deze wetenschappelijke successen ten spijt is lang niet iedereen ervan overtuigd dat stamcelonderzoek tot klinische toepassingen zal leiden.

Onsterfelijkheid

Zowel embryonale als volwassen stamcellen hebben eigenschappen die het therapeutisch gebruik ervan bemoeilijken. Bij embryonale stamcellen is de onsterfelijkheid die ze bruikbaar maakt, ook een probleem. Ze kunnen, net als onsterfelijke tumorcellen, de bron vormen van kanker. Dat embryonale stamcellen tot allerlei andere soorten cellen kunnen uitgroeien, betekent impliciet dat ze ook allerlei tumoren kunnen vormen. ‘Uit onderzoek met embryonale stamcellen van muizen blijkt dat een handvol cellen al tot tumoren kan leiden. Het is dan ook belangrijk dat alleen díe stamcellen worden geselecteerd, die nog wel de gewenste cellen kunnen vormen, maar geen kanker meer kunnen veroorzaken. Voor de eerste door de Food and Drug Administration goedgekeurde celtherapie worden stamcellen gebruikt die afkomstig zijn van een teratocarcinoom. Zo dicht liggen stamcellen en kankercellen bij elkaar.’

Een ander probleem met embryonale stamcellen is het feit dat het donorcellen zijn. Hierdoor zullen afstotingsverschijnselen optreden. Immunosuppressie is dus geboden. Ook een databank met heel veel cellijnen kan een oplossing bieden. Maar het probleem is dat die cellijnen er niet zijn en er vanwege beperkende wetgeving in vele landen ook niet zo snel komen.

Therapeutisch klonen kan een manier zijn om afstotingsverschijnselen te voorkomen. Hierbij worden ‘eigen’ stamcellen gemaakt door het genetisch materiaal van de patiënt over te brengen in een oöcyt om hier vervolgens stamcellen uit op te kweken. De ontwikkelingen op dit gebied gaan gestaag door.

Ook het gebruik van volwassen stamcellen kan een oplossing vormen voor de afstotingsverschijnselen. Echter, na de juichverhalen over de potentie van deze cellen, blijkt ook dat aan het gebruik van volwassen stamcellen allerlei haken en ogen zitten. ‘Volwassen stamcellen zijn zeer inefficiënt. Van de honderdduizenden of zelfs miljoenen cellen die worden ingespoten, zie je er maar honderd terug als gedifferentieerde cel. De vraag is hoe dit komt. Misschien zijn maar enkele van de oorspronkelijke stamcellen echt actieve stamcellen. Of misschien is het percentage geslaagde transformaties gewoon laag.’

In de loop van dit jaar is bovendien steeds duidelijker geworden dat bij een deel van de waargenomen differentiaties helemaal geen sprake is van een transformatie. De waargenomen veranderingen blijken namelijk te kunnen berusten op fusies tussen stamcellen en gastheercellen. Dit zou betekenen dat volwassen stamcellen niet zo flexibel zijn als werd gedacht.

Niet reproduceerbaar

Een veel groter probleem is echter dat een flink aantal van onderzoeksuitkomsten niet reproduceerbaar blijkt. ‘Een belangrijke studie waarbij muizen waarvan al het beenmerg is gedood, door bestraling toch in leven bleven doordat er nieuwe bloedcellen worden gevormd door gekloonde neurale stamcellen, is nooit gereproduceerd. Een experiment waarbij bloedstamcellen het tot hersencellen schopten, heeft men ook niet weten te herhalen. Hoe dat komt, is niet duidelijk. Wellicht beschikte de onderzoeksgroep over een subpopulatie stamcellen die hiertoe in staat was. Wetenschappelijk gezien is één enkele observatie op zijn hoogst een interessant fenomeen. Vanuit klinisch oogpunt heb je er niets aan als het niet reproduceerbaar is. Je wilt immers alle patiënten met een bepaalde aandoening kunnen helpen.

Een ander probleem is dat als transformatie wel lukt, het meestal niet leidt tot functionele cellen. Er zijn uitzonderingen. ‘De meest overtuigende betreft Amerikaans onderzoek waarbij muizen met een erfelijke leveraandoening eerst werden bestraald zodat de beenmergcellen stierven, waarna enkele tientallen gezuiverde hemopoëtische stamcellen zijn ingespoten. Na rekolonisatie van het bloed bleken er na enkele maanden ook kolonies van gezonde en goed functionerende levercellen in de lever waarneembaar.’

Raff maakt de kanttekening dat het verdwijnen van het gendefect mogelijk het gevolg is van celfusies en niet van transformaties van bloedstamcellen naar levercellen. ‘Voor het begrip over het werkingsmechanisme is dit natuurlijk van belang. Maar ik kan me voorstellen dat er mensen zijn die dat niet uitmaakt. Als het maar werkt!’

Voorzichtigoptimisme

Als het gaat om de potentie van stamcellen voor behandeldoeleinden is Raff voorzichtig optimistisch. ‘De resultaten die met proefdieronderzoek zijn behaald, kunnen natuurlijk niet zomaar worden geëxtrapoleerd naar de mens. Er zijn immers ook geneesmiddelen die muizen wel van een aandoening afhelpen, maar die bij mensen niet werken. Daar staat tegenover dat men niet op zoek is naar volledig nieuwe manieren om aandoeningen te behandelen. Bij beenmergtransplantaties tonen stamcellen zich al jaren nuttig net zoals stamcellen in huid die wordt getransplanteerd. Het is zoeken naar het juiste verlengstuk om stamcellen ook bij andere aandoeningen te kunnen gebruiken.’

De volgens Raff belangrijkste en tot optimisme leidende onderzoeksresultaten van de afgelopen twee jaar zijn die van een onderzoeksgroep uit Minneapolis. Deze wetenschappers hebben aangetoond dat het mogelijk is om mesenchymcellen afkomstig uit beenmerg zodanig te kweken dat ze zich als stamcellen gaan gedragen. Deze zogenoemde multipotent adult progenitor cells of MAPC’s kunnen vervolgens uitgroeien tot allerlei verschillende celtypen.

‘Het onderzoek is zo belangrijk omdat de voorlopercellen waaruit de MAPC’s voortkomen in groten getale voorhanden zijn. Dit in tegenstelling tot de volwassen stamcellen. Om die te vinden moet je hard je best doen. Het lijkt erop dat met deze ontdekking bovendien de voordelen van embryonale stamcellen - grote plasticiteit - en die van volwassen stamcellen - geen afstotingsverschijnselen - zijn verenigd. De toegankelijkheid tot veel cellen is in klinisch opzicht uiteraard gunstig.’

Het is overigens een soortgelijke ontdekking die Raff het predikaat ‘stamcelexpert’ verschaft. De onderzoeksgroep van deze voormalige neuroloog toonde aan dat het mogelijk is om myelinevormende cellen, oftwel oligodendrocyten, zodanig te herprogrammeren dat het hersenstamcellen worden die zich tot verschillende soorten hersencellen kunnen ontwikkelen.

Het stamcelonderzoek bevindt zich volgens Raff in een wedloop tussen succes en een catastrofe. ‘Er vinden al experimenten met stamcellen plaats om aandoeningen te behandelen. Maar de mogelijke gevolgen zijn nog lang niet duidelijk. Stel dat je een patiënt met een herseninfarct behandelt met stamcellen en de patiënt sterft vervolgens aan een hersentumor. Dat zou een gigantische impact hebben op het onderzoeksveld en het zelfs volledig kunnen stilleggen. Voor succes heeft stamcelonderzoek een Louise Brown nodig. Haar geboorte verstomde de ethische discussie rondom IVF en bracht de verspreiding van de techniek in een stroomversnelling.’

Successen

De eerste successen zullen volgens Raff worden geboekt met de behandeling van insulineafhankelijke diabetes. ‘Het moet mogelijk zijn om stamcellen in een zodanige conditie te krijgen dat het insulineproducerende bètacellen worden. Als je dit proces beheerst, kun je patiënten behandelen door ze regelmatig bètacellen toe te dienen. Het voordeel van deze cellen is namelijk dat ze overal in het lichaam hun werk kunnen doen. Je hoeft de cellen niet per se naar de pancreas te dirigeren.’

Nog een reden waarom diabetes het eerste succesnummer van het stamcelonderzoek wordt, is van een heel andere aard. ‘Doug Melton, een absolute topwetenschapper bij Harvard, heeft twee kinderen met diabetes en zet alles op alles om een behandeling te vinden.’

‘Er is een goede reden om niet optimistisch te zijn’, relativeert Raff. ‘Er is nog een belangrijk obstakel. Waarom zou de immuunreactie die de bètacellen in eerste instantie vernietigde niet ook de nieuwe bètacellen vernietigen? Voor dat probleem moet wel een oplossing worden gevonden.’

Op behandelingen van meer complexe aandoeningen zoals Alzheimer of een dwarslaesie, waarvoor Superman-acteur Christoffer Reeves onlangs bij de regering van de Verenigde Staten meer geld eiste, hoeft voorlopig al helemaal niet te worden gerekend. ‘Dat is vooralsnog echt te hoog gegrepen.’

Ethisch dilemma

Raff is van mening dat het onderzoek naar beide typen stamcellen moet doorgaan. ‘Voor bepaalde behandelingen

zullen volwassen stamcellen hun nut bewijzen. Voor andere zullen embryonale stamcellen meer geschikt zijn. Nu is het nog te vroeg hier iets zinnigs over te zeggen.’

Met het gebruik van embryonale stamcellen heeft Raff geen probleem. ‘Als je vindt dat in-vitrofertilisatie moet kunnen - en dat gebeurt overal ter wereld - dan moet er ook geen ethisch dilemma zijn over het gebruik van stamcellen afkomstig van restembryo’s.’

De beperkingen die de Amerikaanse overheid onder leiding van president Bush onderzoekers oplegt vanwege het ethische vraagstuk over stamcelonderzoek vindt Raff onzinnig. ‘Er mag niet met overheidsgeld aan stamcellen worden gewerkt. Maar Bush is gemakkelijk het bos in te sturen. Iemand die onderzoek doet met overheidsgeld mag straks waarschijnlijk niet meer op dezelfde verdieping werken als iemand die stamcelonderzoek doet. Dat is te omzeilen door je afdeling vertikaal in een gebouw te plaatsen.’

Ook als stamcellen uiteindelijk geen klinische implicaties krijgen - ‘maar dat is niet het geval’ -, vindt Raff dat het onderzoek veel oplevert. ‘Het is goed dat fundamentele vraagstukken van de ontwikkelingsbiologie worden aangepakt en de rol van stamcellen is zeer belangrijk.’

Zelfs zogenaamd ‘mislukte’ proeven kunnen van belang zijn. Raff geeft een voorbeeld. Twee laboratoria toonden in het recente verleden aan dat je van spierstamcellen bloedcellen kunt maken. Later bleek dat het geen spierstamcellen waren, maar bloedstamcellen die zich in het spierweefsel bevinden. Voor iemand die stamcellen geweldig vindt omdat je uit elke stamcel elke ander soort cel kunt maken, is dat negatief nieuws. Maar ik zie dat anders. Het vergroot het begrip op de ontwikkelingsbiologie en dat is een stap vooruit. En al die stapjes vooruit zullen uiteindelijk ook bijdragen aan de behandeling van nu nog ongeneeslijke aandoeningen.’ Raff blijft een optimist.

Martin Raff: 'Als je vindt dat in-vitrofertilisatie moet kunnen, moet er ook geen ethisch dilemma zijn over het gebruik van stamcellen van restembryo's, (foto: Jeroen Swolfs, Volkskrant)

stamcelonderzoek in Nederland

Sinds de Embryowet vorige maand (1 september) in werking is getreden, zijn de regels voor onderzoek met stamcellen in Nederland iets verruimd. Vóór de aanname van die wet was het verboden om stamcellen uit embryo’s te halen. Importeren van embryonale stamcellen was echter niet verboden en werd dan ook op grote schaal gedaan.

De Embryowet stelt dat wanneer er na in-vitrofertilisatie embryo’s overblijven, deze voor de wetenschap kunnen worden gebruikt mits hier toestemming voor wordt gegeven. Uit de embryo’s mogen vervolgens stamcellen worden gekweekt.

In Nederland mogen geen embryo’s speciaal voor stamcelonderzoek worden gecreëerd. Of dit zo blijft, is echter de vraag. In de wet is een bepaling opgenomen die stelt dat deze regel kan komen te vervallen, maar de komende vier jaar kan dat voorstel in ieder geval nog niet worden gedaan.

Het is vooralsnog ook verboden om het erfelijke materiaal van geslachtscellen of embryo’s te wijzigen. Echter, als zou blijken dat onderzoek met embryo’s een geneesmiddel kan opleveren tegen ernstige ziektes, zal een nieuwe morele afweging worden gemaakt. Het verbod kan met een Koninklijk Besluit ongedaan worden gemaakt; wijziging van de wet is hiervoor niet nodig.

In Nederland wordt op verschillende plaatsen stamcelonderzoek verricht. Naast meer basaal celbiologisch onderzoek naar bijvoorbeeld de rol van stamcellen bij het ontstaan van leukemie vinden er ook meer toegepaste studies plaats. In het Centrum voor stamceltherapie van het Leids Universitair Medisch Centrum onderzoekt men bijvoorbeeld of stamcellen nuttig kunnen zijn bij de behandeling van cardiovasculaire aandoeningen, bij de ziekte van Duchenne en bij reuma. In het Hubrecht Laboratorium in Utrecht doet men in samenwerking met de Universiteit van Maastricht onderzoek naar de transformatie van stamcellen in hartcellen om uiteindelijk hartpatiënten te genezen. Aan de Rijksuniversiteit Groningen wordt onderzoek gedaan naar de transformatie van stamcellen naar functionele levercellen. In het Academisch Medisch Centrum in Amsterdam loopt onder andere een onderzoek naar de mogelijkheden die stamcellen bieden om nierschade te lijf te gaan.